La malattia di Alzheimer (Ad) è caratterizzata da una serie di sintomi cognitivi riconoscibili, ma molti sintomi non cognitivi come i cambiamenti del sonno, l'ansia e la depressione possono essere segni precoci della malattia. Questi sintomi della patologia di Alzheimer possono comparire decenni prima dell'inizio del declino cognitivo, ma i meccanismi alla base della degenerazione in queste fasi non sono chiari.Biologicamente parlando, l'Ad è caratterizzata dalla progressione delle placche amiloide-beta e dei grovigli neurofibrillari tau-positivi, questi ultimi strettamente associati alla perdita di neuroni nel cervello. Una sfida chiave nella comprensione della progressione dell'Ad risiede nell'identificare i percorsi che rendono specifici neuroni colpiti in modo sproporzionato, mentre altri vengono risparmiati.
Per determinare le cause alla base della vulnerabilità neuronale nelle prime fasi dell'Ad, un team di ricerca del Memory & Aging Center dell'UC San Francisco ha utilizzato campioni di tessuto cerebrale provenienti da due regioni del cervello con diversa suscettibilità all'Ad, pubblicando i dati su Alzheimer's & Dementia. Esaminando le differenze nell'espressione genica nelle due specifiche aree cerebrali, sono stati in grado di determinare che i meccanismi di regolazione del colesterolo del cervello possono essere un fattore alla base della vulnerabilità selettiva all'Ad.
Utilizzando le risorse di due banche del cervello, la Neurodegenerative Disease Brain Bank dell'UCSF e la Biobank for Aging Studies dell'Università di San Paolo, i ricercatori hanno raccolto un'ampia raccolta di campioni di tessuto cerebrale da pazienti deceduti e hanno confrontato due diverse regioni del cervello all'interno dello stesso individuo: una regione senza alcun cambiamento della malattia e l'altra nelle prime fasi della neurodegenerazione di tipo Alzheimer.
Da ogni cervello, hanno raccolto un campione della Substantia Nigra (Sn) produttrice di dopamina, una regione resistente alla degenerazione nell'Ad, e del Locus Coeruleus (Lc) produttore di noradrenalina, una regione altamente vulnerabile all'Ad. I ricercatori hanno quindi analizzato l'Rna delle diverse regioni del cervello per misurare i livelli di espressione di diversi geni. Hanno utilizzato questi dati di espressione genica per fornire un quadro completo di quali processi cellulari variano tra queste due popolazioni neuronali.
"Queste due regioni sono notevolmente simili nonostante le loro vulnerabilità marcatamente diverse all'Alzheimer", ha detto il primo autore dello studio Alexander Ehrenberg, ricercatore presso l'Ucsf Memory and Aging Center e borsista di salute traslazionale presso l'Innovative Genomics Institute.
"Entrambi sono anatomicamente e neurochimicamente simili, ed entrambi sono anche similmente vulnerabili Ad altre malattie neurodegenerative come il Parkinson. Detto questo, abbiamo pensato che le differenze tra le regioni del cervello all'inizio dello studio avrebbero offerto indizi sulla vulnerabilità selettiva di base del Lc all'Alzheimer".
I loro risultati hanno mostrato una sorprendente segregazione tra Lc e Sn nel modo in cui regolano i livelli di colesterolo. "Una differenza fondamentale tra le regioni del cervello ha a che fare con il metabolismo del colesterolo e l'omeostasi", ha detto Ehrenberg.
"I neuroni Lc mostrano firme che suggeriscono che sono super affamati di colesterolo: questi neuroni stanno facendo del loro meglio per produrre il proprio colesterolo e ne assorbono il più possibile. L'Sn, d'altra parte, non ha lo stesso livello di richieste".
Utilizzando la colorazione tissutale immunoistochimica, il gold standard per dimostrare le proteine a livello di singola cellula in tessuti provenienti da casi diversi, i ricercatori hanno convalidato questi risultati. Hanno scoperto che i neuroni Lc esprimono livelli più elevati di Ldlr, una parte di un recettore chiamato sigma-2 che aiuta le cellule ad assorbire le molecole di colesterolo. Una conseguenza di ciò è che gli oligomeri tossici dell'amiloide-beta (piccoli grumi di proteina amiloide-beta) possono "intrufolarsi" nei neuroni attraverso questo stesso recettore. Al contrario, il Sn esprime un degradatore selettivo di Ldlr, rendendolo meno suscettibile a questi oligomeri.
Questa scoperta, così come le differenze nel processamento dei metalli pesanti e in altri set di geni che possono contribuire alla vulnerabilità del Lc rispetto al Sn nell'Ad, evidenziano potenziali bersagli terapeutici per il trattamento precoce di questa malattia.
"Lo studio evidenzia come la regolazione del colesterolo non solo spieghi le differenze tra la vulnerabilità delle persone all'Alzheimer, ma anche le differenze di vulnerabilità tra le regioni del cervello nelle prime fasi della malattia", ha detto l'autore senior Lea Grinberg, professore della John Douglas French Alzheimer's Foundation presso l'Ucsf Memory and Aging Center.
"Una comprensione più profonda dei fattori causali alla base della degenerazione del Lc e lo sviluppo di strategie per mitigarne la vulnerabilità, potrebbe avere un profondo impatto sul trattamento dell'Alzheimer. La disregolazione del Lc compromette funzioni critiche come la regolazione del sonno e il controllo neuroinfiammatorio, entrambi riconosciuti come fattori di rischio chiave che possono accelerare la progressione dell'Alzheimer".
Bibliografia
Ehrenberg AJ, et al. Pathways underlying selective neuronal vulnerability in Alzheimer's disease: contrasting the vulnerable locus coeruleus to the resilient substantia nigra. Alzheimer's & Dementia 2025. DOI: 10.1002/alz.70087. alz-journals.onlinelibrary.wil ... OI/10.1002/ALZ.70087