Gli stessi processi biologici che guidano l'invecchiamento, come la perdita di energia, possono anche contribuire a malattie polmonari come la broncopneumopatia cronica ostruttiva (Bpco).I ricercatori della Cleveland Clinic hanno sviluppato un orologio dell'età metabolica che valuta la funzione metabolica di un individuo rispetto alla norma prevista per la sua fascia di età. Utilizzando questo strumento, hanno identificato un legame tra Bpco e invecchiamento metabolico accelerato.
Condotto dallo pneumologo Russell P. Bowler della Cleveland Clinic, lo studio, pubblicato su Metabolites, è il primo a stabilire una connessione tra età metabolica e Bpco. Bowler ritiene che i risultati approfondiscano la nostra comprensione dell'età biologica (cioè, quanto bene funzionano gli organi e i sistemi) rispetto all'età cronologica e come entrambi i fattori contribuiscano alla Bpco.
Un nuovo modo per misurare l'invecchiamento metabolico
"Sappiamo da tempo che la funzione polmonare diminuisce di circa il 50% dai 25 ai 75 anni. Sappiamo anche che la Bpco è fortemente associata all'età e di solito viene diagnosticata nella seconda metà della vita", ha detto Bowler.
Per indagare ulteriormente su questa connessione, Bowler e il suo team hanno sviluppato un orologio metabolico che stima l'età metabolica di un individuo per decennio utilizzando i risultati degli esami del sangue. In precedenza, non esisteva un metodo standardizzato per misurare l'età metabolica oltre a valutare l'efficienza nel bruciare calorie.
I ricercatori hanno analizzato i risultati di laboratorio di quasi 6000 individui di età compresa tra 40 e 80 anni, identificando i metaboliti che cambiano con l'età. Hanno trovato cambiamenti nei metaboliti legati all'infiammazione, alla risposta allo stress e all'assorbimento dei nutrienti. Utilizzando questi dati, hanno stabilito un intervallo normale di valori metabolici per ogni decennio di vita, funzione metabolica e progressione della Bpco
I risultati di Bowler suggeriscono che la disfunzione metabolica precoce può accelerare l'invecchiamento polmonare, collegando il declino metabolico alla Bpco. Diverse vie metaboliche critiche sembrano contribuire alla progressione della Bpco.
Produzione di energia e disfunzione mitocondriale
• Alterata generazione di adenosina trifosfato (Atp): la Bpco è associata a disfunzione mitocondriale, che porta a una ridotta produzione di Atp. Ciò limita la disponibilità di energia cellulare, esacerbando il danno al tessuto polmonare e riducendo la capacità di riparazione.
• Aumento delle specie reattive dell'ossigeno: l'inefficienza mitocondriale porta allo stress ossidativo, che favorisce l'infiammazione e l'apoptosi delle cellule polmonari.
Carenze di aminoacidi e atrofia muscolare
• Aminoacidi a catena ramificata (Bcaa): i pazienti con Bpco hanno spesso livelli ridotti di Bcaa, che sono fondamentali per la sintesi proteica muscolare. Ciò contribuisce all'atrofia muscolare scheletrica e alla debolezza dei muscoli respiratori.
• Carenza di glutatione: bassi livelli di glutatione nei pazienti con Bpco compromettono le difese antiossidanti, aumentando la suscettibilità allo stress ossidativo e ulteriori danni al tessuto polmonare.
Disregolazione del metabolismo lipidico
• Alterata beta-ossidazione degli acidi grassi: i pazienti con Bpco spesso mostrano un metabolismo inefficiente degli acidi grassi, che porta all'accumulo di lipidi e allo stress cellulare.
• Disregolazione di leptina e adipochine: livelli elevati di leptina e bassi livelli di adiponectina contribuiscono all'infiammazione sistemica e all'aumento della gravità della Bpco.
Infiammazione cronica e risposte allo stress
• Disregolazione della proteina chinasi attivata dal monofosfato (Ampk) e disregolazione meccanicistica/bersaglio della rapamicina nei mammiferi (mTor): la ridotta attivazione dell'Ampk compromette l'omeostasi dell'energia cellulare, mentre l'eccessiva segnalazione di mTor guida l'infiammazione e la fibrosi.
• Stress del reticolo endoplasmatico e risposta proteica dispiegata (Upr): lo stress polmonare cronico attiva le vie Upr, portando alla disfunzione delle cellule epiteliali polmonari e alla progressione della fibrosi.
Metabolismo del glucosio e insulino-resistenza
• Iperglicemia e spostamento glicolitico: i pazienti con Bpco spesso mostrano una maggiore dipendenza dalla glicolisi a causa della disfunzione mitocondriale, che porta a un'eccessiva produzione di lattato e acidosi metabolica.
• Insulino-resistenza: l'inflessibilità metabolica nella Bpco è associata all'insulino-resistenza, che esacerba l'infiammazione sistemica e compromette la riparazione del tessuto polmonare.
Costruire sulla ricerca
La comprensione di queste vie metaboliche potrebbe aprire la strada a terapie anti-invecchiamento mirate per la Bpco. Ad esempio, "la produzione di energia potrebbe essere migliorata attraverso diete o farmaci che riducono lo stress mitocondriale e migliorano il metabolismo energetico", ha spiegato Bowler. "Diversi farmaci già approvati per colpire i processi infiammatori potrebbero essere utili e migliorare il controllo del glucosio potrebbe anche giovare ad alcuni pazienti".
Oltre alla Bpco, l'orologio metabolico dell'età può aiutare a rivelare i meccanismi sottostanti delle malattie legate all'età come l'Alzheimer, il cancro e il diabete, ha aggiunto Bowler.
Implicazioni cliniche
Prescott Woodruff, dell’Università della California, San Francisco, ha sottolineato l'importanza di affrontare le comorbidità legate all'invecchiamento nella Bpco. Problemi come le malattie cardiovascolari, il diabete e la sindrome metabolica, l'osteoporosi e i disturbi del sonno possono esacerbare la Bpco, ha detto.
"Il valore principale di questo documento di ricerca è che indica i meccanismi molecolari che possono essere alla base delle morbilità dell'invecchiamento e che potrebbero essere bersagli della terapia in futuro. Pertanto, è un primo passo nella comprensione della biologia e richiederà una ricerca di follow-up".
Nel frattempo, ha detto, interventi comprovati sullo stile di vita come smettere di fumare, esercizio fisico regolare, una dieta sana e una buona igiene del sonno, possono mitigare gli effetti di queste comorbidità. "L'iscrizione a un programma di riabilitazione polmonare", ha aggiunto Woodruff, "è un ottimo modo per le persone con Bpco di saperne di più su di loro".
Bibliografia
Guo CJ, et al. Metabolic Aging as an Increased Risk for Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Metabolites 2024; 4: 647. https://doi.org/10.3390/metabo14120647