Nonostante le chiare evidenze sui rischi e le raccomandazioni per un uso a breve termine, un numero significativo di pazienti negli Stati Uniti riceve prescrizioni a lungo termine di benzodiazepine (Bzd). Un'analisi ha rivelato che un quarto degli adulti a cui sono state prescritte Bzd ha ricevuto una fornitura superiore a 120 giorni. Sebbene l'uso a lungo termine possa essere appropriato per condizioni specifiche e rare, come il disturbo d'ansia generalizzato resistente al trattamento o disturbi del sonno con movimenti anormali, l'estensione delle prescrizioni a lungo termine supera di gran lunga la prevalenza di queste indicazioni ristrette. Molti pazienti assumono Bzd a lungo termine per condizioni che potrebbero essere gestite con interventi a minor rischio.
Dato il divario tra i rischi associati all'uso a lungo termine di benzodiazepine e le modalità di prescrizione, la Fda ha emesso un "black box warning" nel 2020. Questa avvertenza ha sottolineato il potenziale di dipendenza fisica e sintomi da astinenza, che possono svilupparsi anche a dosi terapeutiche entro poche settimane dall'inizio del trattamento. Il monito ha enfatizzato l'importanza di limitare il dosaggio e la durata "al minimo necessario per raggiungere l'effetto clinico desiderato".
La deprescrizione sicura delle Bzd può essere complessa, poiché riduzioni rapide del dosaggio possono precipitare un'astinenza acuta, potenzialmente pericolosa per la vita. Il processo di riduzione graduale (tapering) può essere complicato da sintomi di rimbalzo (ossia, il ritorno dei sintomi per i quali la Bzd era stata inizialmente prescritta) e da astinenza prolungata. Data la potenziale destabilizzazione, clinici e pazienti possono anticipare e sperimentare difficoltà nella riduzione o interruzione di questi farmaci.
Per affrontare queste sfide, la Fda ha commissionato una linea guida sulla riduzione graduale sicura delle Bzd. Dieci società mediche e professionali, che rappresentano settori come la psichiatria, la neurologia, la geriatria, la medicina di famiglia, la medicina delle dipendenze e altri, hanno collaborato per sviluppare la "Joint Clinical Practice Guideline on Benzodiazepine Tapering". Questa guida mira ad aiutare i clinici in diversi contesti a determinare se e come ridurre gradualmente le Bzd.
Per decidere se interrompere le Bzd, la guida raccomanda una valutazione regolare dei rischi e dei benefici, sia della Bzd stessa che del processo di riduzione. Questi rischi includono l'astinenza acuta e prolungata, l'impatto su condizioni di salute mentale e fisica concomitanti e la transizione all'uso illecito di Bzd, con potenziale contaminazione da oppioidi. Quando i rischi superano i benefici, la riduzione graduale – al contrario dell'interruzione brusca – è raccomandata per i pazienti che probabilmente hanno sviluppato dipendenza fisica. La guida sottolinea che la dipendenza fisica è distinta dal disturbo da uso di sostanze: quasi tutti i pazienti che assumono Bzd regolarmente per più di un mese svilupperanno dipendenza fisica, ma solo l'1,5% di essi soddisfa i criteri per un disturbo da uso di Bzd. Questa distinzione è cruciale e la guida raccomanda ai clinici di evitare di confonderle.
Esiste una significativa eterogeneità nella risposta dei pazienti alla riduzione graduale delle Bzd. Alcuni pazienti sperimentano difficoltà minime, mentre altri – anche quelli che assumono basse dosi per poche settimane – possono manifestare un'astinenza significativa, anche con una riduzione lenta. Sebbene alcuni fattori che aumentano il rischio di astinenza siano noti (es. proprietà farmacologiche, dosaggio e comorbidità), non è possibile prevedere accuratamente quali pazienti avranno difficoltà a ridurre. La ricerca non ha identificato una strategia di riduzione graduale ottimale efficace per la maggior parte dei pazienti; pertanto, la guida non raccomanda un programma di riduzione standard. Propone invece un approccio centrato sul paziente, che enfatizza l'importanza della decisione condivisa, iniziando lentamente (es. riduzione del 5%-10% della dose), monitorando la risposta del paziente a ogni riduzione e aggiustando in base alla risposta clinica. I clinici dovrebbero anche ottimizzare il trattamento basato sull'evidenza per le condizioni sottostanti per le quali la benzodiazepina è stata prescritta. Con una riduzione lenta, i recettori delle benzodiazepine possono tornare all'equilibrio omeostatico, il che può minimizzare il disagio del paziente e i sintomi di astinenza, e potrebbe limitare lo sviluppo di astinenza prolungata. Pertanto, altri agenti Gaba-ergici dovrebbero essere evitati quando possibile. Potrebbe essere necessario un anno o più per ottenere l'interruzione, in particolare per i pazienti che hanno usato Bzd per anni.
L'approccio proposto dalla guida è stato informato da un panel di individui con esperienza vissuta, che sono stati altamente coinvolti in tutto il processo di sviluppo della guida. Hanno enfatizzato l'importanza della consapevolezza dei clinici sui rischi sia dell'astinenza acuta che di quella prolungata, delle riduzioni lente e della decisione condivisa durante tutto il processo.
Durante lo sviluppo della guida, è stato pubblicato uno studio di coorte retrospettivo che ha rilevato un piccolo aumento assoluto del rischio di mortalità tra i pazienti che hanno interrotto le Bzd nell'arco di 6 mesi rispetto ai pazienti che hanno continuato l'uso. Sebbene questa analisi abbia utilizzato un design di studio che emula un trial per affrontare alcune carenze delle analisi osservazionali, non ha potuto tener conto del motivo per cui le Bzd dei pazienti sono state interrotte e non ha considerato il tasso di interruzione. Questi sono fattori critici che possono aiutare a spiegare l'aumento della mortalità osservato tra coloro che hanno interrotto l'uso, e sono enfaticamente ritenuti importanti dalla guida. In definitiva, gli autori della guida non hanno ritenuto che questa singola analisi osservazionale dovesse prevalere sui trial clinici randomizzati sugli interventi di riduzione graduale delle Bzd, che generalmente non hanno osservato eventi avversi gravi tra i partecipanti. Degli 33 trial clinici randomizzati, solo 4 hanno riportato eventi avversi gravi; la maggior parte sembra essere correlata all'astinenza quando la riduzione è stata a un ritmo significativamente più veloce di quello raccomandato nella guida o non correlata alla riduzione della Bzd. Fondamentalmente, ciò evidenzia la necessità di ulteriori studi per informare la riduzione e l'interruzione delle Bzd e rafforza l'importanza di considerare i rischi e i benefici per i singoli pazienti.
Infine, gli autori della guida riconoscono – e sperano di evitare – le sfide che hanno seguito la pubblicazione della "2016 Guideline for Prescribing Opioids for Chronic Pain" dei Centers for Disease Control and Prevention. L'errata applicazione di quella guida ha portato alcuni prescrittori a interrompere bruscamente i farmaci per il dolore senza prima sviluppare un piano per una riduzione graduale sicura, mettendo i pazienti a rischio di astinenza e di transizione a oppioidi ottenuti illegalmente, e non riuscendo a gestire i sintomi del dolore. Mentre i clinici e i sistemi sanitari considerano questa nuova guida sulla deprescrizione delle Bzd, potrebbero identificare una vasta popolazione di pazienti che beneficerebbe della riduzione. È fondamentale che la guida non venga utilizzata per giustificare l'interruzione brusca delle Bzd in pazienti che potrebbero aver sviluppato dipendenza fisica.
I sistemi sanitari e i responsabili delle politiche dovrebbero considerare come sfruttare al meglio le risorse sanitarie esistenti per soddisfare le esigenze della popolazione. Seguire l'approccio delineato dalla guida può essere particolarmente impegnativo negli ambienti di assistenza primaria, che sono responsabili della maggior parte delle prescrizioni di benzodiazepine negli Stati Uniti. Modelli "hub-and-spoke" e Project ECHO (Extension for Community Healthcare Outcomes), progettati per diffondere le migliori pratiche sanitarie collegando i clinici a esperti clinici specializzati, possono aiutare ad affrontare queste sfide8.
Infine, clinici, sistemi e responsabili delle politiche dovrebbero essere attenti a come viene definito e valutato il successo. Concentrarsi unicamente sulle riduzioni delle prescrizioni di Bzd senza considerare l'esperienza e gli esiti dei pazienti in senso più ampio sarebbe un errore enorme, come chiaramente dimostrato dalle iniziative legate agli oppioidi nell'ultimo decennio. Sono necessarie ulteriori ricerche per sviluppare strategie scalabili per la riduzione graduale delle Bzd che supportino la sicurezza del paziente e risultati ottimali.

Bibliografia
Brunner EA,et al. New Benzodiazepine Tapering Guide—Slow and Patient Centered. JAMA 2025. doi:10.1001/jama.2025.6047
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