Il disturbo bipolare (BD) è comune e colpisce circa 6 milioni di americani e il 3% degli individui in tutto il mondo. Nonostante la sua alta prevalenza, gli esperti affermano che il disturbo è scarsamente compreso, sottodiagnosticato e sottofinanziato.Sono passati più di 50 anni da quando la Food and Drug Administration statunitense ha approvato il litio, il miglior trattamento e gold standard per la BD. Ma il litio – e la dozzina di anticonvulsivanti e antipsicotici atipici approvati per la BD dal 1970 – non sono stati sviluppati per trattare la condizione. Erano essenzialmente terapie riproposte. Lo stesso vale per gli antidepressivi, che possono essere utilizzati off-label per BD.
La ricerca di nuove terapie farmacologiche per la BD è stata ostacolata in parte dalla mancanza di comprensione dell'eziologia e della fisiopatologia del disturbo e dalla mancanza di finanziamenti. Tra il 2010 e il 2019, il National Institute of Mental Health ha speso 1.4 miliardi di dollari per la ricerca sulla BD, significativamente meno di quanto l'agenzia ha stanziato per lo studio di altre malattie psichiatriche.
"Non ci sono molte aziende che si concentrano davvero sul disturbo bipolare. È come una malattia orfana", ha detto Andrew A. Nierenberg, direttore del Dauten Family Center for Bipolar Treatment Innovation presso il Massachusetts General Hospital di Boston.
Ma le cose potrebbero cambiare, grazie in parte agli sforzi per creare una diagnostica migliore, a una serie di nuove terapie attualmente in fase di sperimentazione clinica e al lancio di due nuove collaborazioni nazionali – il Bipolar Action Network (BAN) e BD2: Breakthrough Discoveries for thriving with Bipolar Disorder – che si concentrano sulla pratica clinica e sulla ricerca sulla diagnosi, il trattamento, e gestione di BD. Entrambe le collaborazioni mirano a far luce su quello che credono sia un angolo trascurato della ricerca psichiatrica.
Più casi o diagnosi migliore?
Non è chiaro se l'incidenza della BD sia in aumento, hanno detto gli esperti. Un'analisi pubblicata nel 2024 su General Psychiatry ha concluso che l'incidenza tra adolescenti e giovani adulti è aumentata da 79.21 per 100.000 nel 1990 a 84.97 per 100.000 nel 2019.
Ma Steve Strakowski, professore di psichiatria all'Università dell'Indiana di Indianapolis, non è convinto. La BD è una condizione genetica ed "è difficile immaginare che la prevalenza dei geni sia effettivamente aumentata, dal momento che è stata presente per l'intero corso della storia umana", ha detto.
Invece, è più probabile che la capacità dei medici di identificare la BD sia migliorata, ma solo leggermente. La diagnosi è ancora in ritardo rispetto all'insorgenza dei sintomi di circa 7-10 anni, ha detto Strakowski.
"La malattia è così dinamica che può presentarsi in una varietà di stati e insiemi di sintomi diversi", ha osservato. Esistono tre sottotipi bipolari – I, II e ciclotimia – che sono descritti nel Manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali dell'American Psychiatric Association. Nel bipolare I, gli episodi maniacali durano una settimana o più, alternati alla depressione. Quelli con disturbo bipolare II sperimentano l'ipomania, che è uno stato d'animo meno elevato rispetto alla mania, alternato alla depressione. La ciclotimia include sbalzi d'umore ma non mania estrema o depressione.
I medici impegnati, specialmente nelle cure primarie, spesso non hanno il tempo di fare un'anamnesi approfondita o potrebbero non vedere l'espressione della malattia mentre progredisce, ha detto Strakowski. Inoltre, la diagnosi errata è comune, soprattutto tra le persone di colore e quelle con uno status socioeconomico inferiore.
Nierenberg è d'accordo. Ad esempio, un individuo che presenta un episodio di depressione maggiore potrebbe non essere interrogato su alcuna storia di mania o ipomania e potrebbe essere trattato solo per la depressione. Le persone con depressione irritabile o ruminazione ansiosa, o altri problemi come disturbi della personalità con instabilità dell'umore, possono essere diagnosticati erroneamente con BD, ha detto Nierenberg.
Attualmente, la diagnosi è in qualche modo un "processo ad hoc", ha detto Nierenberg. Spesso include la raccolta di una narrazione dal paziente e quindi la determinazione se ciò che viene descritto soddisfa i criteri per una diagnosi.
Il Mood Disorder Questionnaire (Mdq), sviluppato nel 2000, può essere utilizzato dalle cure primarie e da altri medici per valutare la BD. Il questionario autosomministrato aggiornato chiede ai pazienti quali sono i sintomi maniacali e ipomaniacali e se qualche parente di sangue aveva una "malattia maniaco-depressiva" o un "disturbo bipolare".
Tuttavia, gli strumenti di screening BD, incluso l'Mdq, "hanno scarsa sensibilità e specificità ma, tuttavia, possono aiutare a segnalare quegli individui per i quali è necessaria una valutazione più dettagliata", hanno scritto gli autori delle linee guida congiunte Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) / International Society for Bipolar Disorders (ISBD) sulla BD.
Il Rapid Mood Screener di sei domande può anche aiutare a capire se i pazienti con sintomi depressivi potrebbero aver bisogno di un'ulteriore valutazione per BD, ma questi tipi di strumenti sono spesso sottoutilizzati, ha detto Roger S. McIntyre, sviluppatore di schermi e professore di psichiatria e farmacologia presso l'Università di Toronto, Toronto, Ontario, Canada.
Quali sono le cause della BD?
La causa esatta della BD è sconosciuta, ma si pensa che siano coinvolti sia fattori genetici che ambientali. Circa l'80%-90% delle persone con BD ha un parente con la condizione.
Molti meccanismi sono stati postulati, ma "non credo che a questo punto abbiamo davvero una comprensione raffinata e perspicace di cosa sia il meccanismo", ha detto McIntyre.
Rispetto alla depressione o alla schizofrenia, si sa poco sulla genetica sottostante della BD. Sebbene gli studi di associazione sull'intero genoma abbiano identificato circa 30 varianti genetiche comuni che sono significativamente associate alla BD, i ricercatori devono ancora identificare alcun biomarcatore genetico per la condizione. Sono stati sperimentati anche biomarcatori basati sul sangue. Uno studio del 2023 ha avuto successo come "prova di concetto" nel separare coloro che avevano avuto una diagnosi errata di disturbo depressivo maggiore, hanno riferito gli autori su JAMA Psychiatry.
Modello di best practice?
Esistono una serie di raccomandazioni basate sull'evidenza per aiutare a informare le migliori pratiche nel trattamento della BD, tra cui le linee guida congiunte CANMAT/ISBD, aggiornate l'ultima volta nel 2023. Il Dipartimento degli affari dei veterani degli Stati Uniti offre anche linee guida per il trattamento, con l'edizione più recente rilasciata nel 2023, che secondo Nierenberg sono aggiornate.
L'American Psychiatric Association, che non ha aggiornato le sue linee guida BD dal 2002, sta ora lavorando a una nuova iterazione, ha detto un portavoce. Tuttavia, non è stata fissata alcuna data di pubblicazione.
Alla fine del 2023, i ricercatori canadesi hanno osservato che "sebbene esistano linee guida pragmatiche per il trattamento della BD, i medici hanno scarsi dati sui confronti diretti dei farmaci per guidare la selezione del trattamento per i pazienti con depressione bipolare acuta".
"Questo può portare a un approccio ad hoc alla farmacoterapia sequenziale, con conseguente uso di polifarmacia non testata, che potrebbe in parte spiegare gli alti tassi di depressione bipolare resistente al trattamento", hanno aggiunto.
Sebbene esistano linee guida, la domanda è "come le persone le usano effettivamente", ha detto Nierenberg. Ha ipotizzato che un sondaggio tra i medici avrebbe probabilmente rivelato che < l'1% ha fatto riferimento a una linea guida nella settimana precedente.
Trattamenti farmacologici
Solo cinque farmaci – cariprazina, lumateperone, lurasidone, combinazione olanzapina-fluoxetina e quetiapina – sono stati approvati per il trattamento della BD acuta. L'uso di antipsicotici e anticonvulsivanti – che aiutano entrambi a stabilizzare l'umore – è in aumento, ma il litio rimane una scelta di prima linea per la condizione, nonostante la sua età e la mancanza di comprensione di come funziona, ha detto Strakowski.
Anche così, l'uso del litio è diminuito negli ultimi due decenni. Un ricercatore danese ha riportato un uso ancora più basso, osservando che solo circa il 7.5% delle prescrizioni iniziali di BD negli Stati Uniti sono per il litio. E indipendentemente dal farmaco che i pazienti usano, l'aderenza ai farmaci è un problema. Solo circa il 15% di quelli con BD prende i farmaci come prescritto, ha detto Nierenberg.
Sembra esserci una tensione fondamentale tra ciò che la scienza dimostra – che il litio è efficace – e con le percezioni tra i pazienti e i prescrittori, che credono che sia un farmaco "cattivo" a causa degli effetti collaterali, o che i nuovi antipsicotici siano migliori, ha scritto Lars Vedel Kessing sull'International Journal of Bipolar Disorders.
Il litio è noto per avere effetti neuroprotettivi, antinfiammatori e antiossidanti, hanno scritto Keiichiro Nishida e colleghi, della Osaka Medical and Pharmaceutical University, Takatsuki, Giappone, in un sondaggio su ciò che è in fase di sviluppo per BD nel Journal of Psychiatric Research. "Non sono stati identificati farmaci candidati con chiari effetti neuroprotettivi simili al litio", hanno osservato.
Nonostante la storica mancanza di nuovi trattamenti, Nishida ha notato sette agenti che sono in fase di sperimentazione clinica per la BD, tra cui nuovi farmaci come NRX-101, che ha ottenuto la designazione di terapia innovativa dalla Fda. La terapia sperimentale è una combinazione a dose fissa di d-cicloserina e lurasidone per l'ideazione suicidaria nella BD.
Un altro nuovo farmaco in fase di studio è JNJ 55308942, un antagonista P2X7 che può avere effetti antinfiammatori. Janssen Pharmaceuticals ha completato uno studio di fase 2 controllato con placebo, ma non ha riportato risultati.
Uno studio in aperto dell'Università di Göteborg, Göteborg, in Svezia, sta studiando l'efficacia del OSU6162, uno stabilizzatore della dopamina. E SEP-4199, un amisulpride non racemico a dose fissa, è in fase di valutazione per gli episodi depressivi maggiori nel bipolare I. Non ha raggiunto l'endpoint primario in uno studio randomizzato e controllato, ma è in fase di studio nella fase 3.
Sono in corso anche studi clinici per una serie di farmaci precedentemente approvati per altre condizioni. Brexpiprazolo (Otsuka Pharmaceutical) è un agonista parziale della dopamina approvato per la schizofrenia, che non è riuscito a raggiungere l'endpoint primario per gli episodi maniacali associati a bipolare I. L'azienda sta conducendo uno studio in aperto in corso per la depressione bipolare I.
La dexmedetomidina, approvata nel 1999 per la sedazione, è in fase di studio in uno studio di fase 3 a domicilio come film sublinguale (BXCL501) per l'agitazione acuta. Inoltre, il cannabidiolo, approvato per le convulsioni, è sotto indagine in Canada in individui con BD acuto che non hanno risposto al litio, alla lamotrigina o ad altre terapie standard.
Altri trattamenti prospettici includono la psilocibina, che è stata dimostrata in un piccolo studio in aperto riportato nel 2023 su JAMA Psychiatry per essere associata alla remissione nei pazienti con disturbo bipolare II in combinazione con la psicoterapia. Anche la ketamina, un agente anestetico usato come antidepressivo, è considerata sicura ed efficace per il BD resistente al trattamento.
Nierenberg e il suo team hanno ricevuto una sovvenzione dal Patient-Centered Outcomes Research Institute per confrontare la sicurezza e l'efficacia di cariprazina, lurasidone, quetiapina e la combinazione di aripiprazolo ed escitalopram.
Il team di Nierenberg sta anche studiando se il bezafibrato, un farmaco per l'ipercolesterolemia, potrebbe essere efficace come stabilizzatore dell'umore. Il BD sembra causare disregolazione energetica a livello molecolare e il bezafibrato regola i geni legati all'omeostasi energetica.
Terapie non farmacologiche
Molte psicoterapie, tra cui la terapia cognitivo comportamentale, la terapia interpersonale e la terapia focalizzata sulla famiglia, sono utili nella BD. Ma storicamente, i ricercatori non hanno valutato le terapie specifiche per il disturbo, ha detto Strakowski.
"Ci sono opportunità per aggiungere terapie che sono più efficaci di quelle che abbiamo attualmente", ha detto.
Gli interventi sullo stile di vita possono essere utili, ha aggiunto Nierenberg. Tra questi: dormire a sufficienza, fare esercizio fisico, mangiare in modo sano, una buona igiene dentale, non fumare, stare alla larga dalle droghe illecite, gestire lo stress, coltivare buone relazioni e avere uno scopo.
Sia Nierenberg che Strakowski hanno affermato che la neuromodulazione, compresa la stimolazione magnetica transcranica (Tms), è promettente. La tecnologia, che è approvata dalla Fda per la depressione, fornisce impulsi magnetici al cervello attraverso una bobina isolata posizionata sul cuoio capelluto. Il neuroimaging può dirigere gli impulsi, ha detto Strakowski. La Tms non si è ancora dimostrata efficace nella BD, ma ciò potrebbe essere dovuto al fatto che "non lo stiamo ancora facendo bene", ha detto Strakowski, che considera la terapia come uno dei progressi più promettenti per la BD.
Gli studi sulla Tms per la BD sono in corso negli Stati Uniti presso la Stanford University, Harvard, l'Università di Pittsburgh e l'Università dell'Iowa. La neuromodulazione è allo studio anche in Canada, Cina, Egitto, Polonia e Taiwan, secondo ClinicalTrials.gov.