Una biopsia liquida innovativa messa a punto all’Istituto Nazionale dei Tumori di Milano potrebbe essere il test che salva la vita ai portatori di sindrome di Lynch: valuta l’instabilità di cinque microsatelliti, che rappresentano una peculiarità delle lesioni precancerose e cancerose nei pazienti con questa sindrome. A dimostrarne le potenzialità è lo studio di sorveglianza INT03/13 condotto presso l’Istituto Nazionale dei Tumori di Milano su 87 pazienti e riportato nell’articolo pubblicato su Cancer Gene Therapy, a firma del team dei ricercatori coinvolti. “Questo lavoro rappresenta un ottimo esempio di ricerca traslazionale e multidisciplinare tra il Dipartimento di Oncologia Sperimentale e quello di Chirurgia” – dichiara Gabriella Sozzi, Direttore della Struttura Complessa di Genomica Tumorale e del Dipartimento di Oncologia Sperimentale – “C’era infatti una domanda clinica precisa, posta dal dott. Vitellaro a nome dei pazienti affetti da Sindrome di Lynch, alla quale abbiamo cercato di dare una risposta sulla base delle conoscenze biologiche e tecniche a nostra disposizione”.La sindrome di Lynch è una condizione genetica ereditaria che aumenta il rischio di malattia oncologica e in primo luogo di cancro al colon retto. Le linee guida indicano la necessità di sottoporre le persone a colonscopia periodica, ogni 1-2 anni in relazione al gene coinvolto. “La diagnosi della sindrome avviene solitamente tra i 25 e i 30 anni e, da qui, iniziano i controlli che perdurano per tutta la vita” – interviene Marco Vitellaro, Responsabile dell’Unità dei Tumori Ereditari dell’Apparato Digerente di INT e ultima firma dell’Articolo insieme alla dott.ssa Sozzi – “Si tratta di una sindrome rara, con un impatto importante sulla qualità di vita. Sappiamo che il cancro nel loro caso è una vera e propria spada di Damocle, perché si può sviluppare anche nell’intervallo tra i due controlli che vengono fatti a cadenza regolare. A peggiorare la situazione è anche il tasso elevato di abbandono dai continui check, con un conseguente numero elevato di diagnosi di cancro al colon in fase avanzata. Da qui l’esigenza di identificare strategie mirate, che migliorino il follow up e la compliance da una parte, e che garantiscano diagnosi precoci dall’altra”.
Nella malattia di Lynch ricoprono un ruolo importante i microsatelliti che sono brevi sequenze ripetute di DNA, differenti da quelle presenti nelle sequenze originarie e per tale ragione definiti “instabili”. Dalle ricerche sembra che questa instabilità sia un difetto nella capacità di riparare gli errori che alcune volte avvengono nel DNA durante il processo di replica delle cellule. “L’instabilità dei microsatelliti è una peculiarità delle lesioni colorettali cancerose e precancerose che insorgono in chi è affetto da sindrome di Lynch“ – sottolinea Stefano Signoroni, ricercatore dell’Unità dei Tumori Ereditari dell’Apparato Digerente di INT e seconda firma dell’articolo – “Rappresenta un possibile marcatore di malattia importante dal momento che il DNA delle lesioni pensiamo possa essere rilasciato nel sangue anche prima che la colonscopia dia un risultato positivo”.
Gli 87 pazienti con sindrome di Lynch coinvolti nello studio di sorveglianza INT03/13 sono stati seguiti con colonscopie annuali. “Nell’ambito di questo studio abbiamo utilizzato per la prima volta il test, che consiste in una tecnica altamente sensibile per l’analisi del materiale genomico” – chiarisce Mattia Boeri, ricercatore del Dipartimento di Oncologia Sperimentale INT, ideatore della tecnica e prima firma dell’articolo – “Tramite la biopsia liquida, che prevede un semplice prelievo di sangue, è stato quindi possibile valutare la presenza di cinque microsatelliti, contrassegnati dalla sigla bMSI, veri e propri marcatori tumorali, e soprattutto pre-tumorali, in questi specifici pazienti. Per sviluppare il test abbiamo dovuto implementare una piattaforma innovativa che permettesse di ottimizzarne la sensibilità per l’analisi delle biopsie liquide. I risultati hanno dimostrato, prima di tutto, che da un punto di vista tecnico il test funziona ed è sufficientemente sensibile. Inoltre, i livelli di questi marcatori nel sangue sembrano essere effettivamente indice della presenza di una o più lesioni tumorali”.
Questi dati ora devono essere validati in una coorte più ampia di pazienti. È stato quindi recentemente avviato presso l’Istituto Nazionale dei Tumori di Milano uno studio prospettico osservazionale di sorveglianza, in collaborazione con APTEAD - Associazione Italiana Pazienti con Tumori Ereditari dell’Apparato Digerente, che permetterà anche di valutare meglio le tempistiche di comparsa dei marcatori circolanti rispetto all’insorgenza della lesione rilevabile tramite endoscopia. “Il nostro obiettivo è di dimostrare che il test è uno strumento utile per personalizzare la sorveglianza, con un calendario di colonscopie guidate anche dalla presenza dei biomarcatori che va poi programmato anche successivamente all’intervento chirurgico per tumore al colon retto” – sottolinea il dottor Vitellaro.
Lo studio INT 03/13 ha rilevato infatti il 37% di tumori metacroni, così definiti quando il secondo tumore si manifesta a distanza di almeno sei mesi, nella porzione di intestino residua. Questi pazienti tendono ad avere una concentrazione nel sangue di bMSI piuttosto elevata, che rappresenta un fattore rilevante per attuare una sorveglianza con tempi più ravvicinati rispetto a quanto indicato nelle linee guida internazionali.
Bibliografia
Boeri M, Signoroni S, Ciniselli CM et al. Detection of (pre)cancerous colorectal lesions in Lynch syndrome patients by microsatellite instability liquid biopsy. Cancer Gene Ther 2024 Feb 9. https://www.nature.com/articles/s41417-023-00721-z
Gabriella Sozzi è direttore della SC di Genomica tumorale e del Dipartimento di Oncologia Sperimentale dell’INT. La sua attività di ricerca è focalizzata sullo studio dei tumori del polmone. Utilizzando un approccio integrato di biologia cellulare, molecolare, biochimica e farmacologia, i suoi studi hanno chiarito aspetti importanti dell’eziopatogenesi del cancro polmonare e fornito nuovi strumenti per la diagnosi precoce e per nuove opzioni terapeutiche. È stata antesignana della “biopsia liquida”, fornendo le prime evidenze della presenza e della quantità di DNA tumorale circolante, e dell’identificazione di alterazioni genetiche ed epigenetiche nel plasma dei pazienti con cancro polmonare. I suoi studi più recenti riguardano la messa a punto di test non invasivi sul sangue in soggetti fumatori reclutati in ampi programmi di screening con TC a basso dosaggio del cancro polmonare. È autrice di 279 pubblicazioni originali su riviste con IF e indice di Hirsch (H-index) di 70 (Scopus 2024).
Marco Vitellaro è Responsabile della SS di Tumori Ereditari Apparato Digerente (TEAD) afferente alla SC di Chirurgia Generale Colon-Retto nel Dipartimento di Chirurgia Generale Oncologica dell’INT. Presso la struttura TEAD è attivo uno dei più grandi registri europei di pazienti affetti da sindromi ereditarie che predispongono a neoplasie dell’apparato digerente che conta oltre 6000 famiglie. La struttura, a metà tra clinica e ricerca, è dedicata alla consulenza, ai test molecolari e alla gestione clinica dei soggetti con predisposizione genetica alle principali sindromi ereditarie da cancro gastrointestinale oltre che a collaborare con il Dipartimento di Oncologia Sperimentale in vari progetti di ricerca. Il dott. Vitellaro è un chirurgo con particolare interesse per i tumori ereditari dell'intestino e ha iniziato nel 2003 il programma di Chirurgia Laparoscopica sui pazienti affetti da sindromi ereditarie. È inoltre membro del consiglio direttivo di AIFET (Associazione Italiana Familiarità ed Ereditarietà Tumori) e rappresentante per l’INT della Rete Europea ERN-GENTURIS (European Reference Network - Genetic Tumour Risk Syndromes).
Mattia Boeri è ricercatore presso l’Unità di Genomica Tumorale guidata dalla dott.ssa Sozzi del Dipartimento di Ricerca dell’INT. In Istituto si è specializzato nelle analisi molecolari in biopsia liquida. In collaborazione con la Chirurgia Toracica, ha sviluppato e brevettato un test basato su un prelievo del sangue in grado di implementare programmi di screening con la TAC a basso dosaggio. Ha all’attivo diversi studi clinici sia in ambito di prevenzione e diagnosi precoce sia di scelta del regime terapeutico in pazienti con malattia in stadio avanzato. Membro di diverse società che si occupano di ricerca oncologica (SIC, EACR, AACR e IASLC), ha presentato i propri lavori in qualità di oratore a congressi nazionali e internazionali. È responsabile per l’Istituto della Linea 1 di Ricerca Corrente finanziata dal Ministero della Salute.
Stefano Signoroni è un ricercatore con particolare esperienza nel campo della genetica oncologica. I suoi studi sono rivolti principalmente all’identificazione di forme ereditarie dei tumori dell’apparato digerente, in particolare le forme di poliposi familiari, la sindrome di Lynch, il cancro gastrico ereditario nonché alcune forme rare di tumori pediatrici gastro-enterici, con l’obiettivo di promuovere adeguati programmi di cura e sorveglianza per la diagnosi precoce di malattia. Svolge la propria attività clinico-scientifica presso l’Unità Tumori Ereditari dell'Apparato Digerente diretta dal dott. Marco Vitellaro, in supporto all'attività di consulenza genetica e come collaboratore/coordinatore di diversi progetti di ricerca. È socio dell’Associazione Italiana Familiarità ed Ereditarietà Tumori (AIFET), della Società Italina di Genetica Umana (SIGU) e referente insieme al dott. Vitellaro per l’INT della Rete Europea ERN-GENTURIS (European Reference Network – Genetic Tumour Risk Syndromes).