La cardiomiopatia dilatativa (Dcm) spesso causa complicazioni potenzialmente letali poiché il cuore fatica a pompare il sangue. Secondo l'American Heart Association, è più probabile che la Dcm colpisca bambini e adulti di età inferiore ai 50 anni.La risposta naturale del corpo a un cuore debole è quella di costringerlo a sovraccaricare per garantire l'erogazione di sangue in ogni angolo del corpo.
"Fare in modo che il cuore si contragga più duramente e più velocemente in realtà peggiora le cose, si esaurisce più velocemente", ha detto il co-autore senior Hesham Sadek, direttore del Sarver Heart Center e capo della Divisione di Cardiologia presso il College of Medicine di Tucson.
In un ampio sottogruppo di pazienti, la Dcm è associata ad almeno una delle centinaia di diverse mutazioni genetiche, offrendo potenziali bersagli per trattamenti di precisione su misura per l'individuo.
"Forse il 30% o il 40% della Dcm è dovuto a mutazioni genetiche", ha detto Sadek. "Finora non abbiamo terapie specifiche per le mutazioni. È improbabile che le aziende farmaceutiche sviluppino un farmaco specifico perché ci devono essere abbastanza pazienti mutati per renderlo vitale. Sfortunatamente, alcune di queste mutazioni sono molto, molto rare, forse anche una manciata di pazienti".
Dal momento che è improbabile che le aziende farmaceutiche investano dollari nella ricerca per studiare le condizioni genetiche che colpiscono così poche persone, Sadek ha adottato un altro approccio.
"Possiamo prendere un farmaco approvato per un'altra condizione e usarlo per trattare alcune di queste rare mutazioni", ha detto. "Il riposizionamento dei farmaci utilizzando farmaci approvati dalla Fda è una corsia preferenziale per portare queste terapie ai pazienti".
Le mutazioni a carico delle proteine cardiache, che le rendono incapaci di funzionare correttamente, sono alla base della comparsa della patologia e se si trovasse un farmaco in grado di contrastare la mutazione diventa possibile correggere la struttura".
Il team si è concentrato su K210del, la prima mutazione associata alla Dcm scoperta, per studiare come la sua forma difettosa impedisca al motore del cuore di funzionare senza intoppi.
Il team di Sadek è stato il primo a creare un modello 3D di K210del e a confrontarlo con la sua controparte sana per identificare dove è deformato e come interagisce con le proteine circostanti per rallentare il motore.
Successivamente, hanno sfruttato la potenza dei supercomputer e dell'intelligenza artificiale per esaminare 2.000 farmaci approvati dalla Fda per vedere se qualcuno di essi era in grado di legarsi alla proteina deforme e riportarla nella sua posizione corretta.
"I primi cinque o sei farmaci sono stati tutti usati per l'osteoporosi, ma Solo uno dei farmaci, il risedronato, ha corretto la forma della proteina riportandola alla normalità", ha detto Sadek.
Il team di Sadek sta collaborando con il Centro Nazionale di Ricerca Cardiovascolare in Spagna per valutare l'efficacia del risedronato in due famiglie con la mutazione K210del e si sta preparando ad avviare una sperimentazione clinica presso il Sarver Heart Center.
Sadek afferma che mentre i ricercatori sul cancro e la fibrosi cistica hanno adottato un approccio simile, questa è la prima volta che la "correzione della struttura" è stata applicata alle malattie cardiache.
Insieme al co-autore senior Sakthivel Sadayappan, direttore associato del Sarver Heart Center e capo del Dipartimento di Medicina Cellulare e Molecolare presso il College of Medicine di Tucson, Sadek prevede di continuare la ricerca di farmaci approvati dalla Fda per il trattamento di altre mutazioni rare che guidano le malattie cardiache.
Ping Wang et al. An Fda-approved drug structurally and phenotypically corrects the K210del mutation in genetic cardiomyopathy models.J Clin Invest 2025. DOI: 10.1172/JCI174081