Il disturbo depressivo maggiore (Mdd) presenta un notevole dimorfismo sessuale nella prevalenza, con le donne che manifestano un rischio di sofferenza doppia rispetto agli uomini nel corso della vita. È riconosciuto che la sintomatologia depressiva varia ampiamente a livello interindividuale, ma fino ad ora, la ricerca genetica coerente finalizzata a spiegare il ruolo differenziale dei fattori ereditari tra i sessi era limitata.
Un recente studio di vasta portata, pubblicato su Nature Communications (2025) e condotto da scienziati del Qimr Berghofer Medical Research Institute, ha realizzato la più estesa meta-analisi di associazione genome-wide (Gwas) sesso-stratificata per l'Mdd. L'analisi è stata eseguita su una coorte massiva di centinaia di migliaia di individui, includendo approssimativamente 130.000 femmine e 65.000 maschi con diagnosi conclamata di depressione. L'obiettivo primario di questa indagine era l'identificazione di differenze genetiche fondamentali che influenzano in maniera sesso-specifica la patogenesi della depressione.
I risultati ottenuti hanno dimostrato che l'entità del contributo dei fattori genetici al rischio di Mdd è superiore nelle femmine rispetto ai maschi. I ricercatori hanno identificato una quantità circa doppia di "flag" genetici specifici nel Dna delle femmine rispetto a quelli rilevati nei maschi.
In termini quantitativi, lo studio ha individuato circa 7.000 alterazioni del Dna che sono ritenute potenzialmente causali per la depressione in entrambi i sessi. Tuttavia, sono state identificate ulteriori 6.000 variazioni del Dna (per un totale complessivo di 13.000) che sono correlate eziologicamente alla depressione esclusivamente nel sesso femminile. È cruciale sottolineare che le modificazioni del Dna identificate costituiscono differenze genetiche con cui gli individui nascono, non alterazioni acquisite come conseguenza di esperienze ambientali o fattori di stress esistenziali. La comprensione approfondita dei fattori genetici unici e condivisi tra i sessi fornisce un quadro eziologico più definito del Mdd.

Prospettive per la terapia personalizzata
Lo studio ha inoltre delineato un meccanismo potenziale attraverso il quale la depressione può manifestarsi diversamente tra i generi. È stata osservata una significativa sovrapposizione tra i fattori genetici associati al Mdd e quelli correlati ai tratti metabolici nelle femmine. Questa associazione genetica tra depressione e metabolismo può spiegare scientificamente la maggiore frequenza con cui le femmine depresse riportano sintomi metabolici, quali fluttuazioni ponderali o alterazioni dei livelli energetici.
Queste scoperte aprono nuove direzioni nella ricerca clinica, in un contesto dove i trial farmacologici e le strategie terapeutiche sono stati storicamente orientati e testati prevalentemente sulla popolazione maschile. L'analisi di Mitchell e Thomas, rendendo pubblicamente disponibili i propri risultati per l'analisi da parte della comunità scientifica, promuove una maggiore comprensione clinica della depressione femminile. I dati sottolineano l'imperativo di considerare le influenze genetiche sesso-specifiche, non solo nello studio della depressione, ma anche nell'ambito più ampio di altre condizioni sanitarie, al fine di sviluppare trattamenti più personalizzati e mirati.

Bibliografia
Thomas JT, et al. Sex-stratified genome-wide association meta-analysis of major depressive disorder. Nat Commun 2025; 16: 7960. https://doi.org/10.1038/s41467-025-63236-1
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