La monoterapia con inclisiran – un piccolo Rna interferente iniettabile che ha come bersaglio la proproteina convertasi epatica subtilisina/kexina di tipo 9 (Pcsk9) – ha ridotto i livelli di C-Ldl in modo più efficace rispetto al placebo o all'ezetimibe in pazienti a rischio da basso a borderline di malattia cardiovascolare aterosclerotica che non stavano ricevendo alcuna terapia ipolipemizzante, con un profilo di sicurezza favorevole.
Studi precedenti hanno dimostrato l'efficacia di inclisiran nell'abbassare il livello di colesterolo Ldl quando usato in combinazione con statine in pazienti ad alto rischio di aterosclerosi; tuttavia, la sua efficacia come monoterapia senza statine rimane incerta.
I ricercatori hanno condotto uno studio multinazionale randomizzato di fase 3 di 6 mesi per confrontare l'efficacia e la sicurezza di inclisiran con quelle del placebo o dell'ezetimibe nel ridurre i livelli di colesterolo Ldl.
Hanno incluso 350 partecipanti (età media, 46,1 anni; 62,6% donne) senza storia di malattia cardiovascolare aterosclerotica, diabete o ipercolesterolemia familiare e un livello di colesterolo Ldl a digiuno di 100-190 mg/dL.
I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere inclisiran per via sottocutanea (n = 174), ezetimibe orale (n = 89) o placebo corrispondente (n = 87), con inclisiran somministrato nei giorni 1 e 90.
L'endpoint primario era la variazione percentuale del livello di colesterolo Ldl dal basale al giorno 150; sono stati valutati diversi endpoint secondari, tra cui la variazione assoluta di Ldl e la sicurezza.
Al giorno 150, i partecipanti che hanno ricevuto inclisiran hanno mostrato una riduzione del 47,9% maggiore del livello di colesterolo Ldl rispetto a quelli che hanno ricevuto placebo e una riduzione del 35,4% maggiore rispetto a quelli che hanno ricevuto ezetimibe (p<0,0001 per entrambi).
Anche la riduzione assoluta del livello di colesterolo Ldl e la riduzione percentuale dei livelli di Pcsk9 sono state maggiori nei partecipanti che hanno ricevuto inclisiran rispetto a quelli che hanno ricevuto placebo o ezetimibe (p<0,0001 per tutti).
Nel gruppo che ha ricevuto inclisiran, i livelli di lipoproteina (a) sono diminuiti del 25,2% rispetto al placebo (p=0,001) e del 24,3% rispetto a ezetimibe (p= 0,0002) entro il giorno 150.
Tassi simili di eventi avversi emergenti dal trattamento sono stati osservati nei tre gruppi, senza nuovi problemi di sicurezza.
In conclusione gli autori sottolineano che "C'è un significativo bisogno clinico insoddisfatto di terapie che affrontino sia l'intolleranza alle statine che l'aderenza nella prevenzione primaria. Inclisiran è potenzialmente in una posizione unica per affrontare queste sfide grazie al suo meccanismo d'azione di prim'ordine, al profilo di sicurezza favorevole e alla somministrazione poco frequente due volte l'anno”.

Bibliografia
Taub PR, et al. Safety and Lipid-Lowering Efficacy of Inclisiran Monotherapy in Patients Without ASCVD: The VICTORION-Mono Randomized Clinical Trial.
JACC 2025. DOI: 10.1016/j.jacc.2025.04.049
Whatsapp