Un nuovo agonista Glp-1 orale rivoluziona la perdita di peso
A 72 settimane, tutte e tre le dosi (6 mg, 12 mg e 36 mg) di orforglipron hanno raggiunto l’endpoint primario di riduzione del peso corporeo superiore rispetto al placebo. Inoltre, tutte e tre le dosi hanno ottenuto risultati clinicamente significativi rispetto al placebo negli endpoint secondari chiave di riduzione del peso corporeo (≥10%, ≥15% e ≥20%) e della circonferenza vita. I risultati dello studio sono stati presentati all’Annual Meeting 2025 della European Association for the Study of Diabetes (Easd) e pubblicati simultaneamente sul New England Journal of Medicine.
“L’obesità è una patologia complessa e possiamo ormai considerarla una vera emergenza sanitaria globale – dichiara Paolo Sbraccia, Professore ordinario di Medicina Interna, Università degli Studi di Roma Tor Vergata – è fondamentale dunque avere a disposizione strumenti efficaci e maneggevoli per agevolare i pazienti nel percorso di perdita di peso. I risultati completi di Attain 1 confermano le grandi potenzialità di orforglipron in questo senso, con un’efficacia sul calo ponderale e sulla riduzione della circonferenza vita consistente con la classe degli inibitori Glp-1, unita al vantaggio della formulazione orale. ”.
Benefici cardiometabolici e profilo di sicurezza
Lo studio Attain-1 è un trial di 72 settimane, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, che ha arruolato 3.127 partecipanti in diversi paesi.
“Oltre alla significativa perdita di peso – ha aggiunto Sbraccia - orforglipron ha evidenziato miglioramenti significativi nei principali fattori di rischio cardiometabolico. Sono stati osservati miglioramenti clinicamente significativi in diversi fattori di rischio cardiovascolare spesso associati all'obesità”, tra cui colesterolo non-Hdl, pressione arteriosa sistolica e trigliceridi. Inoltre, la dose più alta del farmaco ha ridotto i livelli di proteina C-reattiva ad alta sensibilità (hsCrp), un marcatore di infiammazione, del 47.7%. Un dato particolarmente rilevante riguarda i partecipanti con prediabete: fino al 91% di coloro che assumevano orforglipron ha raggiunto valori glicemici vicini alla norma, rispetto al 42% nel gruppo placebo a 72 settimane.
Per quanto riguarda la sicurezza, il profilo di orforglipron nello studio Attain-1 è risultato coerente con quello già stabilito per la classe degli agonisti del recettore Glp-1. Gli eventi avversi più comuni sono stati di natura gastrointestinale – nausea, stipsi, diarrea e vomito – e si sono presentati generalmente di intensità da lieve a moderata. I tassi di interruzione del trattamento a causa di eventi avversi sono stati tra il 5,3% e il 10,3% per le diverse dosi, contro il 2,7% del placebo. È importante sottolineare che non è emerso alcun segnale di rischio a carico della funzionalità epatica.
Le potenzialità di orforglipron nel panorama terapeutico futuro
I risultati dello studio Attain-1 sono "incoraggianti, in quanto dimostrano che orforglipron è in grado di migliorare diversi fattori di rischio cardiovascolare spesso associati all'obesità". Kenneth Custer ha rimarcato che "le persone che vivono con obesità presentano esigenze ampie e diversificate e che, grazie alla sua somministrazione semplice, in formulazione orale una volta al giorno, orforglipron rappresenta una valida opzione per le cure primarie, dove un intervento tempestivo può tradursi in benefici significativi e duraturi per la salute dei pazienti".
Eli Lilly sta proseguendo il percorso regolatorio globale per orforglipron nel trattamento dell'obesità, con l'avvio delle procedure di registrazione previsto già a partire dal prossimo anno. È anche in fase di studio come potenziale trattamento per il diabete di tipo 2 (con sottomissione all'Fda attesa nel 2026), l'apnea ostruttiva del sonno e l'ipertensione.
Bibliografia
Wharton S, et al. Orforglipron, an Oral Small-Molecule GLP-1 Receptor Agonist for Obesity Treatment. New Engl J Med 2025. DOI:10.1056/NEJMoa2511774