Il diabete di tipo 2 (T2D) è un noto fattore di rischio per il deterioramento cognitivo. Non è ancora chiaro come la scelta del trattamento ipoglicemizzante di seconda linea (aggiunto a metformina) o il controllo glicemico influenzi le performance cognitive nei pazienti con T2D di breve durata (meno di 10 anni). La mancanza di strategie consolidate per prevenire il deterioramento cognitivo nei soggetti con T2D rappresenta una sfida clinica significativa.Per affrontare queste incertezze, è stato condotto il Glycemia Reduction Approaches in Type 2 Diabetes: A Comparative Effectiveness Study (Grade), un ampio studio clinico randomizzato. Realizzato tra il 2013 e il 2021 negli Stati Uniti, Grade ha coinvolto 3721 partecipanti con T2D, con una durata media della malattia di 4,3 anni e un'età media di 57,1 anni al basale. L'obiettivo primario era confrontare l'effetto di quattro classi di farmaci ipoglicemizzanti aggiunti alla metformina, e valutare l'associazione dei livelli glicemici longitudinali con la performance cognitiva. I farmaci studiati includevano insulina glargine U-100, glimepiride, liraglutide e sitagliptin. L'outcome cognitivo primario era il punteggio del Digit Symbol Substitution Test (Dsst).
Dopo un follow-up medio di 4,1 anni, i risultati dello studio Grade hanno mostrato un dato rilevante: non sono state riscontrate differenze statisticamente significative negli outcome cognitivi tra i gruppi di trattamento farmacologico. Ciò suggerisce che la scelta del farmaco ipoglicemizzante di seconda linea, aggiunto alla metformina, non è associata a cambiamenti nella performance cognitiva in persone con T2D precoce. Tuttavia, un dato chiave è emerso con chiarezza: livelli glicemici peggiori, misurati tramite emoglobina glicata (HbA1c) ponderata nel tempo più alta, erano associati a performance cognitive modestamente inferiori. In particolare, un aumento di 1 unità di HbA1c ponderata nel tempo era legato a un punteggio Dsst inferiore di circa 0,94 punti. Questa associazione è diventata più evidente dopo l'aggiustamento per l'età, un potente predittore della performance cognitiva. È importante sottolineare che l'ipoglicemia grave che ha richiesto assistenza è stata un evento raro, verificandosi solo nello 0,9% dei partecipanti in tutti i gruppi.
Le implicazioni di questi risultati per la pratica clinica del medico di famiglia sono dirette: per i pazienti con T2D di breve durata, la priorità nella prevenzione del declino cognitivo risiede nel mantenimento di un controllo glicemico ottimale, piuttosto che nella scelta di una specifica classe di farmaci ipoglicemizzanti come terapia di seconda linea. Sebbene l'associazione tra glicemia e cognizione sia modesta, un buon controllo glicemico contribuisce a una migliore salute cognitiva. Lo studio Grade, con la sua ampia e diversificata coorte, rafforza ulteriormente l'importanza di una gestione rigorosa della glicemia come componente fondamentale della cura del paziente con T2D.
Bibliografia
Luchsinger JA, et al. Glucose-Lowering Medications, Glycemia, and Cognitive Outcomes TheGRADE RandomizedClinicalTrial. JAMA Intern Med 2025; 185(7): 1-9. doi:10.1001/jamainternmed.2025.1189