La ricerca preclinica ed epidemiologica suggerisce che il litio, uno stabilizzatore dell'umore utilizzato per trattare il disturbo bipolare dalla metà del XIX secolo, potrebbe almeno rallentare la progressione della malattia di Alzheimer. Uno studio pilota pubblicato di recente su JAMA Neurology ha dimostrato la fattibilità di approfondire la ricerca in tal senso.

Il contesto
Il primo autore dello studio, Ariel Gildengers, psichiatra geriatra presso l'Università di Pittsburgh, nel 2014 aveva pubblicato un piccolo studio retrospettivo su anziani con disturbo bipolare e su un gruppo di controllo di soggetti sani. Rispetto al gruppo di controllo, le persone con disturbo bipolare presentavano prestazioni cognitive complessive peggiori, un volume totale di materia grigia inferiore e una minore integrità della materia bianca. Tuttavia, il cervello di coloro che erano stati trattati con litio per un periodo più lungo risultava in condizioni migliori.

In quel periodo, alcuni piccoli studi randomizzati sul litio, condotti principalmente su persone che avevano già sviluppato la malattia di Alzheimer, avevano prodotto risultati contrastanti. Tuttavia, una revisione sistematica e una metanalisi del 2015 dei 3 studi condotti fino ad allora, per un totale di 232 partecipanti, hanno concluso che il litio potrebbe avere effetti benefici sulla cognizione in individui con lieve deterioramento cognitivo (Mci) o malattia di Alzheimer.
Lo scorso agosto, i ricercatori di Harvard hanno pubblicato su Nature uno studio in cui si afferma che il litio endogeno contribuisce alla preservazione delle funzioni cognitive nei cervelli che invecchiano. Di tutti i metalli analizzati, solo il litio è risultato significativamente ridotto nel cervello degli individui con Mci.
Gildengers et al, hanno realizzato il primo studio prospettico randomizzato disegnato per esaminare gli effetti del litio combinando la valutazione cognitiva con la neuroimmagine e i biomarcatori plasmatici. Il loro obiettivo era quello di verificare la fattibilità, la sicurezza e l'efficacia del litio nel ritardare il declino cognitivo negli anziani con Mci.

Metodi
Ottanta partecipanti sono stati randomizzati per ricevere una bassa dose di carbonato di litio o placebo per 2 anni. Nel gruppo trattato con litio, i partecipanti hanno iniziato ad assumere 150 mg al giorno, dose che è stata poi aumentata a 300 mg per coloro che la tolleravano. La dose di mantenimento tipica del litio per il disturbo bipolare è di 300-600 mg, 2 o 3 volte al giorno.
Gli outcome co-primari includevano misure di performance cognitiva, volume dell'ippocampo, volume della sostanza grigia corticale e fattore neurotrofico derivato dal cervello (Bdnf).

I risultati
Nessuno dei 6 outcome co-primari ha raggiunto la soglia di significatività statistica predefinita. I risultati di un test di apprendimento e memoria verbale hanno mostrato l'effetto maggiore: il declino annuale è stato di 1,42 punti nel gruppo placebo e di 0,73 punti nel gruppo trattato con litio (un punteggio di 0 in questo test indica una performance media, mentre -4 indica una grave compromissione).
I volumi dell'ippocampo e della corteccia sono diminuiti in entrambi i gruppi.
Poco più di un terzo dei partecipanti in ciascun gruppo ha interrotto l'assunzione delle compresse, ma oltre l'80% ha completato le valutazioni degli esiti, superando l'obiettivo di fattibilità dello studio.
Sebbene lo studio non abbia raggiunto gli endpoint primari, gli autori e altri esperti di demenza hanno concordato sul fatto che abbia gettato le basi per studi più ampi e con una potenza statistica adeguata sul litio a basso dosaggio nei pazienti con Mci.

Il fattore amiloide
Le placche di beta-amiloide nel cervello sono un segno distintivo della malattia di Alzheimer e, in uno studio dello scorso anno, Yankner et al, hanno scoperto che il litio viene sequestrato nelle placche. Secondo gli autori, la carenza di litio potrebbe essere una causa della malattia di Alzheimer: in uno degli esperimenti descritti dal suo team, i ricercatori hanno ridotto l'apporto di litio nella dieta dei topi per riprodurre la carenza riscontrata nei pazienti affetti da malattia di Alzheimer, il che ha accelerato notevolmente la comparsa della patologia.
"Questi dati, insieme alla nostra scoperta che la carenza di litio si manifesta nelle primissime fasi della perdita di memoria nelle persone anziane, suggeriscono un ruolo causale", ha affermato Bruce Yankner, condirettore del Paul F. Glenn Center for the Biology of Aging presso la Harvard Medical School.
La scoperta che la carenza di litio si verifica a causa del suo legame con le placche di beta-amiloide suggerisce anche che il trattamento con litio sarebbe inefficace nelle persone con deficit cognitivo negative alla beta-amiloide. Ciò potrebbe contribuire a spiegare perché lo studio pilota di Gildengers non ha raggiunto nessuno dei suoi endpoint primari. Quando i ricercatori hanno avviato lo studio nel 2018, i test ematici per i biomarcatori dell'amiloide non erano ancora disponibili e la tomografia a emissione di positroni (Pet) per l'amiloide era proibitivamente costosa per sottoporre a screening tutti gli interessati a partecipare.

I prossimi passi
Sia Gildengers che Yankner hanno affermato di voler condurre studi clinici più ampi sul litio a basso dosaggio in persone con deficit cognitivo dovuto alla malattia di Alzheimer, ma prevedono di utilizzare diversi sali di litio.

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