Sono stati presentati in una sessione plenaria al Meeting annuale della Society of Gynecologic Oncology on Women’s Cancer (16-18 marzo), i dati dello studio RUBY, che hanno mostrato il potenziale delle combinazioni di dostarlimab in più pazienti con carcinoma endometriale primario avanzato o ricorrente. In particolare dostarlimab più chemioterapia è l'unica combinazione immuno-oncologica a mostrare una sopravvivenza globale (OS) statisticamente e clinicamente significativa in tutta la popolazione, con una riduzione del 31% del rischio di morte e miglioramento di 16.4 mesi dell'OS mediana osservati con dostarlimab più chemioterapia rispetto alla chemioterapia; riduzione del 37% del rischio di progressione della malattia o morte e miglioramento a 6 mesi della sopravvivenza libera da progressione mediana osservati con l'aggiunta di niraparib al mantenimento con dostarlimab dopo dostarlimab più chemioterapia, rispetto alla chemioterapia nella popolazione con tumori con capacità di riparazione del mismatch (MMRp)/microsatelliti stabili(MSS), per il quale attualmente non esistono regimi approvati basati sull’immunoterapia.

Gli studi RUBY
L’obiettivo del programma di studi di fase III RUBY è valutare quali pazienti con carcinoma endometriale primario avanzato o ricorrente potrebbero potenzialmente beneficiare del trattamento con dostarlimab più chemioterapia, con o senza l’aggiunta di niraparib di mantenimento.
La parte 1 dello studio sta valutando dostarlimab più chemioterapia standard (carboplatino-paclitaxel) seguito da dostarlimab, rispetto a chemioterapia più placebo seguito da
placebo. La parte 2 sta invece valutando dostarlimab più chemioterapia standard, seguito da dostarlimab più niraparib come terapia di mantenimento, rispetto a chemioterapia più placebo seguito da placebo.
I profili di sicurezza e tollerabilità di dostarlimab più carboplatino-paclitaxel e dostarlimab più carboplatino-paclitaxel seguiti da dostarlimab più niraparib si sono dimostrati sovrapponibili ai
profili di sicurezza noti dei singoli medicinali.
Dati precedenti hanno mostrato un miglioramento statisticamente e clinicamente significativo della PFS con dostarlimab più chemioterapia rispetto alla sola chemioterapia nel carcinoma endometriale primario avanzato o ricorrente con deficit di riparazione del mismatch di prima linea (dMMR)/elevata instabilità dei microsatelliti (MSI-H). Questi dati hanno portato alle approvazioni normative per questa popolazione di pazienti negli Stati Uniti, nell’UE e in alcuni altri paesi.
I dati presentati recentemente mostrano un ulteriore potenziale beneficio di dostarlimab più chemioterapia, con o senza l’aggiunta di niraparib, nella popolazione complessiva di pazienti con carcinoma endometriale primario avanzato o ricorrente, comprese le pazienti con tumori con capacità di riparazione del mismatch (MMRp)/microsatelliti stabili (MSS), per il quale attualmente non esistono regimi approvati basati sull’immunoterapia.

Nel RUBY Parte 1 è stato osservato un miglioramento statisticamente e clinicamente significativo dell'OS per dostarlimab più chemioterapia rispetto a placebo più chemioterapia, raggiungendo l’endpoint primario dello studio.
Dostarlimab più chemioterapia rispetto alla sola chemioterapia ha mostrato, nella popolazione complessiva:
• una riduzione statisticamente significativa del rischio di morte del 31% (Hazard Ratio [HR]: 0.69)
• un miglioramento clinicamente significativo di 16.4 mesi nell'OS mediana (44.6 mesi contro 28.2 mesi)

In un’analisi esplorativa prespecificata della popolazione MMRp/MSS sono emersi:
• una tendenza clinicamente significativa nella riduzione del rischio di morte del 21% (HR: 0.79)
• un miglioramento clinicamente significativo di sette mesi nell'OS mediana (34.0 mesi contro 27.0 mesi)
Matthew Powell, MD, Divisione di Oncologia Ginecologica, Scuola di Medicina dell'Università di Washington, e ricercatore principale statunitense dello studio RUBY, ha affermato: “RUBY 1 è il
primo studio clinico a mostrare un miglioramento statisticamente e clinicamente significativo nella sopravvivenza globale per una terapia immuno-oncologica in combinazione con chemioterapia nella popolazione complessiva di pazienti con malattia primaria avanzata o cancro endometriale ricorrente. Come medico, apprezzo questi risultati che mostrano come dostarlimab
aggiunto alla chemioterapia potrebbe potenzialmente portare benefici a un gruppo più ampio di pazienti con questo tipo di cancro”.
Nella Parte 1 di RUBY, gli eventi avversi (EA) gravi emergenti dal trattamento di grado 3 o superiore erano circa il 12% più alti nel braccio dostarlimab più carboplatino-paclitaxel (braccio di trattamento) rispetto al braccio placebo più carboplatino-paclitaxel (braccio di controllo). La natura e i tipi di eventi avversi immuno-correlati nel profilo di sicurezza di dostarlimab più chemioterapia erano coerenti con il meccanismo d’azione di dostarlimab e simili a quelli riportati per altri inibitori PD-(L)1.

Nel RUBY Parte 2 l'aggiunta di niraparib a dostarlimab nel contesto di mantenimento ha migliorato significativamente la PFS nel carcinoma endometriale primario avanzato o ricorrente in prima linea rispetto alla sola chemioterapia, raggiungendo l'endpoint primario dello studio. Dostarlimab più chemioterapia seguito da dostarlimab più niraparib rispetto a placebo più chemioterapia seguito da placebo ha mostrato, nella popolazione complessiva:
• una riduzione statisticamente significativa del rischio di progressione della malattia o di morte del 40% (HR: 0.60)
• un miglioramento clinicamente significativo di 6.2 mesi nella PFS mediana (14.5 mesi vs 8.3 mesi)

Nella popolazione MMRp/MSS:
• una riduzione statisticamente significativa del rischio di progressione della malattia o di morte del 37%
• un miglioramento clinicamente significativo di 6.0 mesi nella PFS mediana (14.3 mesi vs 8.3 mesi).

Il dottor Mansoor Raza Mirza, oncologo capo dell'Ospedale Universitario di Copenaghen, Danimarca, e ricercatore principale di RUBY, ha dichiarato: "Nella parte 2 di RUBY, abbiamo osservato che l'uso di dostarlimab in combinazione con niraparib nel contesto della terapia di mantenimento, ha ulteriormente migliorato la sopravvivenza libera da progressione rispetto al placebo per le pazienti con cancro endometriale primario avanzato o ricorrente. Questi risultati sono particolarmente importanti per i pazienti affetti da tumori MMRp/MSS. aumentando il beneficio iniziale osservato con un regime immuno-oncologico più chemioterapia, per rispondere alle esigenze mediche insoddisfatte di questi pazienti".
Nello studio RUBY parte 2, gli eventi avversi gravi emergenti dal trattamento di grado 3 o superiore sono stati rispettivamente circa il 36% e il 24% più alti nel braccio dostarlimab più chemioterapia seguito da dostarlimab più niraparib (braccio di trattamento) rispetto al placebo più chemioterapia seguito da placebo (braccio di controllo).
Il tumore dell’endometrio o del corpo dell'utero rappresenta la quasi totalità dei tumori che colpiscono il corpo dell'utero. La chirurgia rappresenta il principale trattamento. Oltre alla chemioterapia e alla ormonoterapia, negli ultimi anni la ricerca ha progredito nello sviluppo di specifiche terapie.

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